Nazwy polska: kodeina, fosforan kodeiny, fosforan kodeiny półwodny, fosforan kodeiny półtorawodny, chlorowodorek kodeiny dwuwodny
Nazwy łacińskie: codeinum, codeinum phosphoricum, codeini phosphas hemihydricus, codeini phosphas sesquihydricus, codeini hydrochloridum dihydricum
Kodeina – odkrycie i zastosowanie w przeszłości
Kodeina (gr. κώδεια – kṓdeia, „makowa głowa”) jest alkaloidem naturalnie występującym w maku lekarskim (Papaver somniferum), jednorocznej rośliny uprawianej m.in. w rejonie śródziemnomorskim od ponad 300 r. p.n.e. Pozyskiwane z maku opium jest substancją zawierającą około 20 alkaloidów w tym: morfinę, kodeinę (0,7-2,5%), tebainę, papawerynę oraz narkotynę. Opium stanowiące jeden z najstarszych medykamentów opisywano w najważniejszych starożytnych opracowaniach medycznych takich jak np. Papirus Ebersa, pisma Dioscoridesa i Galena. Substancję tę otrzymywano poprzez wysuszenie soku mlecznego (pozyskiwanego z nacięcia niedojrzałych makówek). W starożytności stosowano opium jako jedyną dostępną wówczas substancję uśmierzającą ból, umożliwiającą lekarzom wykonywanie długotrwałych zabiegów chirurgicznych.
Paracelsus w XVI wieku przygotowywał z opium nalewkę. W 1704 roku na terenach Anglii opium sprzedawano w eliksirach (np. paregoric) jako lek przeciwbólowy. Pierwszej izolacji alkaloidu z opium dokonano w XIX wieku. Friedrich Sertürner w 1804 roku wyizolował z opium morfinę, a odkrycie to stało się kamieniem milowym w poszukiwaniu czystych substancji pochodzenia roślinnego. Efektem dalszych prac fitochemicznych była izolacja kodeiny, dokonana przez Pierre’a Robiqueta w 1832 roku. Kodeiną w latach osiemdziesiątych XIX wieku (a także morfinę i opium) próbowano stosować w leczeniu cukrzycy. Od czasów II wojny światowej stosowana była jako substytut dla morfiny, której dostępność była ograniczona.
Osobny artykuł: Mydło potasowe
Kodeina – wygląd oraz właściwości fizyko-chemiczne
Kodeina to eter metylowy morfiny zaliczany do alkaloidów fenantrenowych. Farmakopea Polska XI podaje monografie dla: kodeiny, fosforanu kodeiny półtorawodnego, fosforanu kodeiny półwodnego, chlorowodorku kodeiny dwuwodnego. Według FP kodeina (m.cz. 317,4) to biały lub prawie biały, krystaliczny proszek lub bezbarwne kryształy, łatwo rozpuszczalne we wrzącej wodzie i etanolu 96%. Fosforan kodeiny półtorawodny (m.cz. 424,4), fosforan kodeiny półwodny (m.cz. 406,4) oraz chlorowodorek kodeiny dwuwodny (m.cz. 371,9) wyglądem przypominają kodeinę, łatwo rozpuszczają się w wodzie ale trudno w etanolu 96%.
Sprawdź również:
Osobny artykuł: Kalkulator etanolu
Kodeina – mechanizm działania
Kodeina (metylomorfina) jest związkiem zaliczanym do środków odurzających (w Polsce grupa II-N i III-N) działającym poprzez wpływ na receptory opioidowe (selektywny agonista receptora opioidowego μ). Powinowactwo kodeiny do receptora opioidowego jest stosunkowo słabe, a także słabe jest ośrodkowe działanie analgetyczne. Mechanizm ośrodkowego działania przeciwbólowego leków opioidowych związany jest hamowaniem przewodzenia bodźców bólowych do ośrodkowego układu nerwowego. Główną substancją odpowiedzialną za działanie przeciwbólowe kodeiny jest jej metabolit – morfina, która jest dziesięciokrotnie silniejszym agonistą receptora μ. Receptory opioidowe są receptorami sprzężonymi z białkiem G. Wiązanie kodeiny lub morfiny z receptorem opioidowym μ powoduje hiperpolaryzację neuronu oraz zahamowanie uwalniania nocyceptywnych neuroprzekaźników (substancja P, GABA, dopamina, acetylocholina i noradrenalina).
Substancja ta wykazuje ośrodkowe działanie przeciwkaszlowe poprzez bezpośredni wpływ na ośrodek kaszlu w rdzeniu. Wypływa depresyjnie na ośrodek oddechowy, co prowadzi do zwolnienia i spłycenia oddechu. Dodatkowo: działa zapierająco (zwalnia perystaltykę jelit i opróżnianie żołądka, kurczy zwieracze), zwęża źrenice, uwalnia histaminę z mastocytów (rozkurcz naczyń krwionośnych, spadek ciśnienia krwi, skurcz oskrzeli), zwiększa napięcie mięśni gładkich (z wyjątkiem macicy i naczyń krwionośnych), obniża próg drgawkowy (hamowanie przekaźnictwa GABA-ergicznego) oraz wpływa na wydzielanie dokrewne osi podwzgórze – przysadka (np. uwalniania hormon antydiuretyczny). W praktyce leczniczej głównym zastosowaniem kodeiny jest działanie przeciwkaszlowe oraz analgetyczne. Efekt przeciwkaszlowy występuje już w dawce 15-30 mg, osiąga szczyt w ciągu 1 do 2 godzin i trwa około 4 godzin. Należy pamiętać aby kodeiny nie stosować przy zalegającej wydzielinie. W skojarzeniu z innymi lekami przeciwbólowymi (np. paracetamolem, NLPZ) kodeina jest stosowana m.in. w leczeniu ostrego bólu nocyceptywnego. Niekiedy bywa podawana w leczeniu biegunki i zespołu jelita drażliwego (z przewagą biegunki). Metabolizm kodeiny zachodzi w wątrobie i jest katalizowany przez enzym CYP2D6 cytochromu P450. Około 10% kodeiny metabolizowana jest do morfiny. Pozostałe metabolity to: w 70-80% kodeino-6-glukuronid (UGT2B7) i 10% norkodeina (CYP3A4). Morfina i norkodeina są następnie dalej metabolizowane przez sprzęganie z kwasem glukuronowym.
Kodeina – działania niepożądane, uzależnienie
Całość przyjętej dawki kodeiny wydalana jest w ciągu 48 godzin. Po podaniu doustnym kodeina (a także jej sól fosforanowa) dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Do powszechnych działań niepożądanych występujących po zażyciu kodeiny zaliczamy: senność oraz zaparcia. Znacznie rzadziej obserwuje się: zwężenie źrenicy, suchość w jamie ustnej, świąd, nudności, wymioty, zatrzymanie moczu, niedociśnienie ortostatyczne, oraz dysforie a niekiedy w ciężkich przypadkach: drgawki, anafilaksję i depresję oddechową. Kodeiny nie należy stosować m.in. w przypadku występowania niewydolności oddechowej, astmy oskrzelowej, po zabiegu usunięcia migdałków (u pacjentów do 18. roku życia) oraz poniżej 12. roku życia.
W porównaniu z morfiną kodeina ma słabe właściwości uzależniające jednak przewlekłe jej stosowanie może powodować uzależnienie fizyczne. Nagłe odstawienie kodeiny może wtedy wywołać objawy abstynencyjne takie jak: głód narkotykowy, ziewanie, katar, pocenie się, bezsenność, osłabienie, skurcze żołądka, nudności, wymioty, biegunkę, skurcze mięśni, dreszcze, drażliwość i ból. Podczas stosowania kodeiny nie należy spożywać alkoholu ponieważ zwiększa on jej działanie sedatywne. Zaburzenie stanu świadomości występujące po zastosowaniu kodeiny może stanowić zagrożenie w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. Może ona nasilać występujące nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, dlatego należy stosować ją ostrożnie u pacjentów z urazami głowy.
Osobny artykuł: Benzokaina
Kodeina – zastosowanie w lecznictwie
Według Farmakopei Polskiej XI w lecznictwie stosuje się: kodeinę, fosforan kodeiny półtorawodny, fosforan kodeiny półwodny, chlorowodorek kodeiny dwuwodny, jako substancje o działaniu przeciwbólowym i przeciwkaszlowym w następujących dawkach:
- Kodeina: dawka zwykle stosowana jednorazowa: 0,01 g-0,02 g; dawka zwykle stosowana dobowa: 0,06 g; dawka maksymalna jednorazowa: 0,04g; dawka maksymalna dobowa: 0,24 g.
- Fosforan kodeiny półtorawodny: dawka zwykle stosowana jednorazowa: 0,01 g-0,03 g; dawka zwykle stosowana dobowa: 0,06g; dawka maksymalna jednorazowa: 0,06 g; dawka maksymalna dobowa: 0,24 g.
- Chlorowodorek kodeiny dwuwodny: dawka zwykle stosowana jednorazowa: 0,01 g-0,03 g; dawka zwykle stosowana dobowa: 0,06 g; dawka maksymalna jednorazowa: 0,06g; dawka maksymalna dobowa: 0,24 g.
- Fosforan kodeiny półwodny: (doustnie lub doodbytniczo): dawka zwykle stosowana jednorazowa: 0,03 g; dawka zwykle stosowana dobowa: 0,06 g; dawka maksymalna jednorazowa: 0,06g; dawka maksymalna dobowa: 0,24 g.
Lekarze najczęściej przepisują kodeinę jako fosforan. Farmakopea Polska podaje monografię dla fosforanu kodeiny półwodnego i półtorawodnego. Najczęściej nie podają oni, który z hydratów należy zastosować do wykonania leku. Logicznym podejściem byłoby uznanie, iż lekarz ordynujący fosforan kodeiny ma na myśli substancję bezwodną, a zapisaną jej ilość należy przeliczyć na ilość odpowiedniego hydratu uwzględniając masy molowe związków. Jednak farmakopee nie podają dawek maksymalnych dla substancji bezwodnej więc lekarz wypisując receptę musi brać pod uwagę dawki substancji farmakopealnych. Z punktu widzenia farmaceuty sytuacja jest bezpieczna, gdyż dawki maksymalne obu hydratów są tożsame.
Nie istnieje więc ryzyko sporządzenia leku o zbyt dużym stężeniu fosforanu kodeiny. Co więcej nawet dawka maksymalna dobowa czystej kodeiny (zasady) jest taka sama jak dobowe dawki maksymalne uwodnionych fosforanów. Dawki maksymalne tych substancji podane są więc z „dużym marginesem bezpieczeństwa”, jednakże pewne niedopowiedzenia wymagają sprecyzowania w przyszłości.
Osobny artykuł: Rezorcynol
Kodeina – niezgodności recepturowe
Fosforan kodeiny ulega reakcji podwójnej wymiany prowadzącej do wytrącenia osadu w obecności: soli wapnia, jodków i bromków. Gdy stężenie bromków lub jodków w leku jest większe niż 5% to następuje wytrącenie jodowodorku lub bromowodorku kodeiny. Osad wytrąca się najczęściej po 2 godzinach. Niezgodne składniki należy rozdzielić i wydać osobno (po konsultacji z lekarzem). W przypadku mieszanek zawierających fosforan kodeiny oraz chlorek wapnia poprawa niezgodności polega na oddzielnym wydaniu fosforanu kodeiny w postaci proszków, a chlorku wapnia w postaci roztworu.
Jeżeli ilość wytrąconego fosforanu wapnia będzie niewielka, lek można wydać z osadem, dołączając informację „zmieszać przed użyciem”. Fosforan kodeiny jako sól słabej zasady ulega rozkładowi w środowisku zasadowym (sulfogwajakol, aminofilina, benzoesan sodu, metamizol sodu, salicylan sodu, fenobarbital sodowy) z wydzieleniem kodeiny. Niezgodność ta jest jednak pozorna ponieważ wytrącona kodeina rozpuści się w wodzie. Aby poprawnie wykonać lek roztwór fosforanu kodeiny, należy dodać do mieszanki na samym końcu (rozdzielić od związków alkalizujących środowisko maksymalną ilością przepisanych w recepcie nalewek i syropów a także wody).
Osobny artykuł: Azotan srebra
mgr farm. Ewelina Rydzik-Strzemska
dr n. farm. Maciej Strzemski
