Nazwy polska: Papaweryny chlorowodorek

Nazwy łacińskie: Papaverini hydrochloridum, Papaverinum hydrochloricum, Papaverinum muriaticum

Papaweryna – historia i zastosowanie w przeszłości

Papaweryna należy do alkaloidów naturalnie występujących w opium. Na początku XIX wieku, niemiecki naukowiec, farmaceuta Friedrich Wilhelm Sertürner dzięki swoim badaniom odkrył, że za cudownymi właściwościami opium stoją obecne w nim alkaloidy. Papaweryna stanowi około 0,8% całości, jednak jej ilość w roślinie zmienia się w czasie. Samo opium było wykorzystywane już pięć tysięcy lat temu w Mezopotamii. Od wieków stosowano je jako środek znieczulający, nasenny, odurzający, uśmierzający ból. Do końca drugiego tysiąclecia p.n.e. było znane w Europie, na Bliskim Wschodzie i w Północnej Afryce.

Papaweryna jest obecna w soku mlecznym maku lekarskiego Papaver somniferum (Papaveraceae) oraz w soku maku przykwiatkowego Papaver bracteatum (Papaveraceae). Jej największe ilości znajdują się makówce, która stanowi główny rezerwuar opium. Synteza papaweryny zachodzi w organach, które zawierają sok mleczny, czyli w liściach, łodygach, korzeniach i organach generatywnych.

Otrzymywanie

W sposób naturalny można ją uzyskać z ługów pozostałych po wyizolowaniu kodeiny i morfiny, ale obecnie jest ona otrzymywana głównie na drodze syntetycznej. W początkowej fazie syntezy produkt kondensacji aldehydu weratrowego z kwasem hipurowym należy zhydrolizować, następnie na powstałe kwasy działa się amoniakiem. Aby otrzymać papawerynę, utworzony związek trzeba poddać kolejno estryfikacji, cyklizacji, hydrolizie, dekarboksylacji i odwodornieniu.

Dawne zastosowanie

W przeszłości papawerynę stosowano w postaci bezpośrednich iniekcji do ciał jamistych, co było wykorzystywane przy problemach ze wzwodem. Obecnie jednak nie używa się tej metody leczenia, z  powodu poważnych działań niepożądanych, takich jak priapizm oraz dostępności innych metod farmakologicznych.

Osobny artykuł: Historyczne wykorzystanie trójtlenku arsenu w produkcji leków magistralnych

Wygląd i właściwości fizykochemiczne

Chlorowodorek papaweryny należy do grupy alkaloidów izochinolinowych. Według FP X chlorowodorek papaweryny jest białym lub prawie białym krystalicznym proszkiem, może przyjmować również formę białych lub prawie białych kryształów. Jest substancją dość trudno rozpuszczalną w wodzie (1:30-100) oraz trudno rozpuszczalną w etanolu 96%. Współczynnik wyparcia chlorowodorku papaweryny wynosi 0,72, co jest informacją potrzebną do wykonania czopków. Produktami jej rozkładu w wyniku utleniania są m.in. papawerynol (alkohol) i papaweraldyna (keton). Na przestrzeni lat jej struktura została poddana modyfikacjom. Wykorzystano ją do otrzymania pochodnych o silniejszym i dłuższym działaniu, do których należą między innymi: etaweryna, dimoksylina, moksaweryna czy drotaweryna.

Czytaj również: Warunki przechowywania wybranych surowców recepturowych

Chlorowodorek papaweryny – mechanizm działania i zastosowanie

Chlorowodorek papaweryny ma działanie spazmolityczne. W krwi łączy się z białkami osocza w około 90%. W sposób bezpośredni wpływa na mięśnie gładkie i wywołuje ich rozkurcz, poprzez hamowanie aktywności fosfodiesterazy. Enzym ten występuje w 11 różnych formach, a papaweryna jest inhibitorem aż czterech z nich. Zahamowanie fosfodiesterazy prowadzi do wzrostu stężenia cAMP oraz cGMP w komórkach, co w konsekwencji skutkuje ich rozluźnieniem. Chlorowodorek papaweryny wykazuje działanie rozkurczowe na mięśniówkę dróg moczowych i żółciowych oraz na mięśnie przewodu pokarmowego i oskrzeli. Poprzez rozszerzenie naczyń krwionośnych wywołuje efekt hipotensyjny. Papaweryna oddziałuje również na serce, wydłużając okres refrakcji i zmniejszając przewodnictwo w układzie bodźcotwórczo-przewodzącym. W odróżnieniu od morfiny czy kodeiny obecnych w opium nie działa przeciwbólowo, co wynika z jej odmiennej budowy chemicznej. Czas półtrwania chlorowodorku papaweryny jest stosunkowo krótki i wynosi 60-120 minut. Jest metabolizowana w wątrobie, a następnie wydalana z kałem oraz przez nerki w formie glukuronianów.

Chlorowodorek papaweryny jest stosowany jako środek rozkurczający w stanach spastycznych w obrębie jamy brzusznej, takich jak kolka żółciowa, kolka jelitowa, stany skurczowe dróg żółciowych, bolesne parcie na mocz, kolka nerkowa czy bolesne miesiączkowanie. Zastosowana jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi wzmacnia działanie przeciwbólowe i zwiększa skuteczność terapii. Oprócz tego papaweryna wykorzystywana jest w chirurgii naczyń do zniesienia ich skurczu oraz w celu rozszerzania obwodowych tętnic u noworodków, u których konieczne jest częste pobieranie krwi. Jej podanie wydłuża wówczas czas drożności cewników i pozwala na ich rzadszą wymianę. Chlorowodorek papaweryny znalazł również zastosowanie w znoszeniu skurczów naczyń, których nie można rozszerzyć z wykorzystaniem balonika. Należą do nich: przednia tętnica mózgu czy odgałęzienie środkowej tętnicy mózgowej. Obecnie stosowanie papaweryny jest jednak ograniczone. Jej budowę wykorzystano do syntezy nowych leków rozkurczających, wśród których jednym z nich jest drotaweryna – popularniejsza i silniejsza od papaweryny.

Czytaj również: Chlorowodorek efedryny − zastosowanie i wygląd

Chlorowodorek papaweryny – działania niepożądane i przeciwskazania

Chlorowodorek papaweryny może wywoływać takie działania niepożądane jak: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, suchość w jamie ustnej, zaczerwienienie twarzy, bóle i zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, ogólne rozbicie, senność, zaburzenia oddychania, zmiany skórne, nadmierna potliwość, żółtaczkę, eozynofilę. Papaweryna w połączeniu z lekami obniżającymi ciśnienie krwi nasila ich działanie, zmniejsza natomiast skuteczność terapii lewodopą. Leki nasenne, uspokajające, neuroleptyki, inhibitory MAO oraz alkohol nasilają działanie chlorowodorku papaweryny. Jest przeciwwskazana przy zaburzeniach przewodnictwa w mięśniu sercowym. Podczas stosowania chlorowodorku papaweryny u pacjentów z jaskrą, zaburzeniami czynności wątroby, dławicą piersiową i po przebytym zawale należy zachować szczególną ostrożność. W przypadku szybkiego podania dożylnego wysokich dawek chlorowodorku papaweryny można doprowadzić do niedowładu połowiczego, wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, rozszerzenia źrenicy, ślepoty na jedno oko, depresji sercowo-oddechowej, porażenia mięśnia sercowego oraz mięśni poprzecznie prążkowanych. Istnieją również przesłanki, że ze względu na tworzenie przez nią mikrokryształów może powodować niedrożność naczyń.

Dawkowanie

Według Farmakopei Polskiej XI chlorowodorek papaweryny stosuje się podskórnie/domięśniowo oraz doustnie jako lek rozkurczający mięśnie gładkie w następujących dawkach:

• Podskórnie, domięśniowo:

• • • Dawka zwykle stosowana:
      • Jednorazowa: 0,04- 0,08 g
      • Dobowa: 0,12 g
    • Dawka maksymalna:
      • Jednorazowa: 0,1 g
      • Dobowa 0,2 g

• Doustnie:

• • Dawka zwykle stosowana:
    • Jednorazowa: 0,04-0,1 g
    • Dobowa: do 0,3 g
  • Dawka maksymalna:
    • Jednorazowa 0,2 g
    • Dobowa 0,6 g

Sprawdź także: Dawki maksymalne

Chlorowodorek papaweryny może być zastosowany również w postaci czopków, jednak FP nie określa dawek maksymalnych przy podaniu doodbytniczym. Nie ma jednoznacznego rozwiązania dla tej kwestii, co skutkuje istnieniem kilku sposobów. Jedna z metod sugeruje, by jako dawkę maksymalną przyjąć ¾ maksymalnej dawki doustnej. Wydaje się to logicznym rozwiązaniem, ponieważ drogą doodbytniczą lek szybciej dostaje się do krwiobiegu oraz unika częściowo efektu pierwszego przejścia. Inna metoda sugeruje, by założyć, że dawka maksymalna chlorowodorku papaweryny przy podaniu doodbytniczym jest równa tej doustnej.

Chlorowodorek papaweryny – niezgodności recepturowe

Chlorowodorek papaweryny wykorzystywany jest w recepturze aptecznej do sporządzania mieszanek, kropli, proszków czy czopków i może być przyczyną powstawania niezgodności. Podczas wykonywania wieloskładnikowych leków płynnych, w których skład wchodzi chlorowodorek papaweryny, należy zwrócić uwagę na odczyn roztworu oraz na charakter chemiczny i stężenie poszczególnych jej składników. Chlorowodorek papaweryny jest solą słabej zasady, która w roztworach alkalicznych wytrąca się w postaci osadu. Przykładem może być rozpuszczanie jej w jednej zlewce z fenobarbitalem sodowym, który w każdym stężeniu spowoduje powstanie trudno rozpuszczalnej zasady.

Rozwiązaniem problemu jest sporządzenie oddzielnego roztwór chlorowodorku papaweryny lub wydanie go w postaci proszków. Co ważne, do wytrącenia się papaweryny na drodze alkalizacji środowiska dochodzi również podczas połączenia jej z benzoesanem sodu, metenaminą czy diuretyną.

Niezgodność o charakterze podwójnej wymiany zachodząca pomiędzy dwoma elektrolitami, prowadzi do strącenia się trudno rozpuszczalnego osadu. Dochodzi do niej w przypadku połączenia chlorowodorku papaweryny z roztworami jodków lub bromków, jeśli ich stężenie wynosi 5% i więcej. Co ciekawe trudno rozpuszczalne bromowodorki i jodowodorki papaweryny często wytrącają się dopiero po dwóch godzinach.

Kolejna niezgodność recepturowa występuje również między chlorowodorkiem papaweryny a węglem leczniczym w proszkach. W takim przypadku również należy chlorowodorek papaweryny wydzielić z mieszanki i wydać osobno, w postaci roztworu lub proszków.

Węgiel adsorbuje papawerynę, co uniemożliwia jej działanie. Należy przygotować oddzielnie proszki z węglem leczniczym i oddzielnie z chlorowodorkiem papaweryny. Przy wydawaniu leku pacjentowi należy go poinformować, by w pierwszej kolejności zażył proszki z lekiem spazmolitycznym, a następnie po upływie godziny przyjął te z węglem leczniczym. Wykonując roztwory z chlorowodorkiem papaweryny, należy pamiętać również o tym, by sporządzać je na gorąco, a następnie przesączyć.

Bibliografia:

1. Opium – zrozumieć fenomen. CSPA. Dostęp na dzień 05.01.22 r. http://polska-azja.pl/opium-zrozumiec-fenomen/
2. Czerwiński W. Fizjologia roślin. PWN. Warszawa 1978.
3. Koczwara M. Farmakognozja. Tom II. Akademia Medyczna. Kraków 1978.
4. Zajec A., Gorczyca M. Chemia leków. PZWL. Warszawa 2008.
5. Farmakopea Polska XI. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Warszawa 2017.
6. Farmakopea Polska X. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Warszawa 2014.
7. Czyrski A., Hermann T. Papaweryna-  współczesne zastosowanie w farmakoterapii i jej trwałość. Farmacja Współczesna. 2012: 5: 83-87.
8. 8.Podlewski J.K, Chwalibogowska- Podlewska A. Leki współczesnej terapii. Medical Tribune Polska 2009.
9. Charakterystyka Produktu Leczniczego: Papaverinum hydrochloricum WZF 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań. Warszawkie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A.Warszawa 2017.
10. Chlorowodorek papaweryny w recepturze aptecznej. Farmacja praktyczna. Dostęp na dzień 05.01.22 r. http://farmacjapraktyczna.pl/chlorowodorek-papaweryny-w-recepturze-aptecznej/
11. Gajewska M., Sznitowska M. Podstawy receptury aptecznej. Materiały do ćwiczeń dla studentów farmacji. Gdański Uniwersytet Medyczny. Gdańsk 2012.
12. Krówczyński L., Jachowicz R. Ćwiczenia z receptury. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego. Kraków 1998.

mgr farm. Aleksandra Wójtowicz